اسباب  متلازمة داون في الوضع الطبيعي تحتوي خلايا جسد الإنسان على 46 كروموسوماً فقط، بحيث يأتي نصف هذه الكروموسومات من الأم والنصف الآخر من الأب، ويتمثل الاضطراب الجيني الحاصل في متلازمة داون بتكوّن نسخة إضافية، جزئية أو كاملة، من الكروموسوم رقم 21، ليمتلك الجنين بذلك مادة وراثية إضافية تتسبّب بظهور أعراض وعلامات متلازمة داون، وتجدر الإشارة إلى أنّ هذا الخلل قد يحدث أثناء انقسام البويضة لدى الأم، أو أثناء انقسام الحيوان المنوي لدى الأب، أو بعد الإخصاب أثناء نمو الجنين، ومن الجدير بالذكر أنّ هناك عدّة عوامل تزيد من فرصة إنجاب طفل مصاب بمتلازمة داون نذكر منها ما يلي تقدم عمر الأم الحامل، حيث يزداد قِدَم البويضات بالتزامن مع تقدم عمر المرأة، ممّا يزيد من احتمالية حدوث خللٍ أثناء انقسامها، ولوحظ أنّ هذا الخطر يزداد بعد بلوغ سن ال35 من العمر. إنجاب طفل مصاب بمتلازمة داون يزيد من احتمالية إنجاب طفل آخر مُصاب. إصابة الأب أو الأم بنوع من متلازمة داون يُعرف باسم الانتقال الكروموسومي